Nel 1675 la villa fu acquistata da Giovanni Francesco Brignole Sale, dopo lavori di ampliamento i Brignole Sale la rinominarono villa Grande.
Nel 1699 il marchese Anton Giulio Brignole Sale commissionò i lavori di costruzione del giardino formale terminati nel 1711. Al doge Giovanni Francesco Brignole Sale si devono nel 1746 le terrazze, lo stemma e la scalea. Nel 1780 il voltrese Giuseppe Canepa decorò gli interni della villa in stile rococò a cui seguì l’intervento di Gaetano Cantone per la realizzazione del teatro storico. Nel 1803 vi lavorò Emanuele Andrea Tagliafichi che progetto un parco all’inglese e si dedicò ad alcuni interni del palazzo. Nel 1814 Carlo Barabino completò il bosco detto “del Leone” e nel 1872, Maria Brignole Sale De Ferrari, duchessa di Galliera, fece realizzare il vasto giardino romantico progettato da Giuseppe Rovelli. Nel 1888 la duchessa la lasciò in eredità perpetua all’Opera Pia Brignole Sale. Dal 1931 è in uso al Comune di Genova, inizialmente in affitto e poi dal 1985 in proprietà tranne il palazzo e l’antistante giardino.
Negli anni ha ospitato diversi ospiti illustri tra cui: Luisa Maria Adelaide di Borbone-Penthièvre, Maria Cristina di Savoia, Ferdinando II di Borbone, re Carlo Alberto, la regina Maria Teresa d’Asburgo e gli imperatori Francesco Giuseppe d’Austria e Guglielmo II di Germania.
Il giardino divenne famoso nella prima metà dell’Ottocento per le sue camelie e la collezione di agrumi, talmente apprezzati che venivano inviati regolarmente come regalo a Maria Teresa, regina di Sardegna e moglie di Carlo Alberto di Savoia. Di quegli anni è la rappresentazione di M.P. Gauthier e la descrizione fatta dal Bertolotti nel 1832: “tra principesche sale, nel mezzo di giardini e boschi di rinomanza europea”.
Negli ultimi anni della seconda guerra mondiale le truppe tedesche la dotarono di opere difensive per il controllo della costa e delle valli Leira e Cerusa. Mentre le trincee non sono più visibili sono ancora presenti bunker di vedetta e di ricovero.
